1939'da Somerset yöresindeki Weston-super-Mare kasabasında doğdu. Babası Reginald Francis Cleese (1893–1972) sigortacı, annesi Muriel Evelyn Cleese (1899–2000) ise ev hanımıydı. Cambridge Üniversitesi'ne bağlı Downing College'da hukuk eğitimi alırken Footlights adlı yerel tiyatro grubuna katıldı. Bu yıllarda ileride birlikte çalışacağı Graham Chapman'la tanıştı. Çeşitli senaryo çalışmalarının ardından 1969'da kurulan ve İngiliz komedi kültüründe büyük yeri olan Monty Python'ın kurucuları arasında yer aldı. 1975'te senaristi ve başrol oyuncusu olduğu Fawlty Towers dizisindeki Basil Fawlty karakteriyle de büyük beğeni kazandı.
1987'de 1 bölümlüğüne konuk oyuncu olduğu Cheers dizisindeki performansıyla Komedi Dizilerindeki En İyi Konuk Oyuncu dalında Emmy Ödülü'ne layık görüldü. 1988 yapımı A Fish Called Wanda filminde Jamie Lee Curtis ve Kevin Kline'la başrolü paylaşan Cleese, aynı zamanda filmin senaryosuna imza attı. En İyi Senaryo dalında Akademi ödülüne aday gösterilirken, En İyi Erkek Oyuncu dalında BAFTA ödülünü kazandı. Harry Potter serisinin ilk 2 filminde Neredeyse Kafasız Nick'i canlandırdı. 2000'li yıllarda daha çok animasyon seslendirmesi yaptı.
Toplam 4 kez evlenen Cleese, ilk evliliğini birlikte birçok projeye imza attığı Connie Booth'la 1968'de yaptı. Bu evlilikten 1971'de Cynthia adında bir kızı oldu. 1978'de boşandılar. 1981'de bir başka Amerikalı Barbara Trentham'la evlendi ve Camilla adında bir kızı daha oldu. 1990'da bu evliliği de boşanmayla sonuçlandı. 1992'de psikoterapist Alyce Eichelberger'le evlendi, 2008'de bu evliliği de boşanmayla noktalandı. 2012'de Jennifer Wade'le evlenmiştir.
